GLP-1基因疗法更优越？

6月25日，司美格鲁肽的减重适应症在中国内地获批了，意味着有望进一步带动司美格鲁肽在全球的销量。但不可忽视的事实是，全球GLP-1靶点在研管线已超220项，整个赛道已是比肩继踵。

在差异化布局的方向上，各大药企八仙过海各显神通，而近期披露的GLP-1基因疗法更是让人眼前一亮。

别出心裁的差异化

近日，基因疗法新锐公司FractylHealth在美国糖尿病协会（ADA）第84届科学会议上，通过口头报告展示了其胰腺基因治疗项目GLP-1PGTx的临床前最新数据。

该研究报告题为“单剂量基于GLP-1的胰腺基因治疗在肥胖症小鼠模型中，在停用司美格鲁肽后持久维持身体组成和血糖水平”，被选为2024年ADA会议上值得关注的8个精选摘要之一。

GLP-1PGT旨在实现胰腺中GLP-1的持久产生，用于治疗肥胖症和2型糖尿病（T2D）。在ADA会议上展示的研究比较了单剂量GLP-1PGTx和每日司美格鲁肽治疗对饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠模型中身体组成和血糖参数的影响；研究还考察了在停用司美格鲁肽后，单剂量GLP-1PGTx对DIO小鼠的影响。

展示的研究结果表明：在第4周，GLP-1PGTx组的脂肪质量减少了21%，而司美格鲁肽组减少了16%的体重；至第8周，停用司美格鲁肽组的脂肪质量回到了基线以下1%（无显著性差异），而用GLP-1PGTx治疗的停用司美格鲁肽的小鼠维持了17%的脂肪减少和22%的体重减轻。

FractylHealth的联合创始人兼首席执行官HarithRajagopalan博士认为，这些研究数据显示，GLP-1PGTx与司美格鲁肽相比能够通过恢复GLP-1的产生，持久改善身体组成和空腹血糖。

图片来源：FractylHealth官网

此前，FractylHealth已发布过多项临床前试验研究成果。

在2023年10月欧洲糖尿病研究学会（EASD）年会上，发布了GLP-1PGTx与司美格鲁肽的临床前高脂饮食诱导肥胖（DIO）啮齿类动物模型的“头对头”实验数据。

实验结果显示，单次给药GLP-1PGTx，可让肥胖动物在第15天的总体重降低24.8%，而按10nmol/kg/天剂量长期给药司美格鲁肽的对照组总体重仅降低18.4%。

如果单纯从临床前数据看，GLP-1PGTx的疗效要比司美格鲁肽更优秀。

通过FractylHealth构建的专注于开发基于新一代腺相关病毒（AAV）、局部递送的基因疗法Rejuva平台，能够利用先进的递送系统和专有的筛选方法来识别和开发针对胰腺的代谢活性基因治疗候选药物，GLP-1PGTx便由此而来。

GLP-1PGTx的工作原理是使用失活的腺相关病毒递送刺激胰腺细胞中GLP-1表达的基因，从而导致胰岛素释放。相较于司美格鲁肽、替尔泊肽等GLP-1受体激动剂需要每周注射给药，基因疗法GLP-1PGTx的显著优势在于一次性注入胰腺，可让身体永久产生自己的GLP-1受体激动剂。

关于GLP-1PGTx的研发尚处于早期阶段，临床前动物实验数据的亮眼表现是否能够在进入临床试验之后得到新的验证，依然有待时间考验。

随着GLP-1产品的爆火，同质化竞争已经越来越激烈，围绕着GLP-1，各大药企都在想方设法制造差异化。

争奇斗艳的多路线之争

GLP-1“双雄”礼来与诺和诺德显然并不满足现有的替尔泊肽和司美格鲁肽，正在不断丰富GLP-1产品管线矩阵，而且探索的领域也越来越前沿。

整体看，礼来在GLP-1领域的布局思路为探索小分子口服类和多靶点机制药物，而诺和诺德则基于优异的SNAC技术将肽类药物应用在口服剂型上，以及探索GLP-1类药物与胰淀素类(Amylin)药物的联合应用潜力。

Retatrutide是由礼来研发的一种由GIP肽骨架设计而成、含39个氨基酸的单肽，可在GLP-1R、GCGR和GIPR上实现三重激动活性，人体内平均半衰期长达6天。

2023年5月，礼来启动Retatrutide三项全球III期减重临床（TRIUMPH-1/2/3），分别纳入伴有阻塞型睡眠呼吸暂停、膝骨关节炎、心血管系统疾病的肥胖患者，预计2026年初步完成。

除了减重适应症，礼来还布局了Retatrutide治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）。近日，在《NatureMedcine》发表了Retatrutide治疗MASLD的IIa期研究数据，结果显示，Retatrutide在降低MASLD患者的肝脏脂肪含量上有非常不错的效果，最高降幅可达86%。

在口服小分子GLP-1药物方面，礼来布局有Orforglipron。

Orforglipron为礼来与Chugai合作的一款口服类小分子GLP-1R药物。在体外研究中，Orforglipron被证明相较于天然GLP-1可显著刺激GLP-1R诱导的cAMP累积，从而具备潜在的降糖以及减重效果。该药可与GLP-1R受体的多个区域位置结合，这一特殊结合带来潜在更佳的腺苷酸环化酶激活效果并带来后续生理化作用。

在一项降糖适应症的II期临床试验研究中，Orforglipron展现出优于度拉糖肽的降糖效果；减重效果方面，Orforglipron同样出色，非横向对比，Orforglipron减重效果好于司美格鲁肽。

目前，Orforglipron多个III期临床已启动，有望成为首个商业化的减重口服GLP-1R小分子药物。

诺和诺德这边，除了数不清的司美格鲁肽各种适应症的研发管线之外，其涉及GLP-1的在研产品还有复方制剂Cagrisema和口服疗法Amycretin。

Cagrisema为AMY3激动剂卡瑞林肽和GLP-1受体激动剂司美格鲁肽的复方制剂，给药方式为每周给药一次，其I期临床实现结果显示CagriSema（2.4mg卡瑞林肽+2.4mg司美格鲁肽）组受试者平均体重相较基线下降17%，有着更好的安全性和耐受性。

目前CagriSema正在进行III期临床试验。

Amycretin是一款口服GLP-1受体和胰淀素受体的双激动剂，既有GLP-1激动的作用，又有胰岛淀粉样蛋白受体激动作用。

胰淀素与胰岛素共同储存在人胰岛β细胞的分泌颗粒中，当受到像葡萄糖等物质正常刺激时，以不同量比(1:100)，同时分泌。当胰淀素处于高浓度时，会抑制胰岛素的分泌；也抑制胰高血糖素分泌的高峰，从而降低餐后血糖，是胰岛素的一种伴侣激素，与胰高血糖素一起调节人体内糖稳态。

在I期临床研究中，患者接受Amycretin治疗12周后的体重下降幅度达13.1%。综合来看，Amycretin的减重效果以及口服的便利性均优于司美格鲁肽口服片剂与注射液。

然而要论差异化布局的新颖性，能与上文的GLP-1基因疗法相提并论的，恐怕只有再生元的偶联思路。

目前已上市的多肽GLP-1药物存在一定的缺陷，如需要每周或更频繁给药。为了改善这一弊端，开发GLP-1R激动剂抗体是个潜在策略，但目前尚无GLP-1R直接激动剂抗体。融合蛋白也非最优解，串联肽-抗体融合物容易受到蛋白水解作用。

再生元给出了一个新的解决方案，那就是特异性靶向GLP-1R胞外结构域的抗体或其抗原结合片段与功能性激活GLP-1R的GLP-1肽模拟物组合的抗体-药物缀合物。这项技术有个名字：antibody-tethereddrugconjugates(ATDCs)，抗体束缚药物缀合物。

与传统Fc段偶联药物通过内吞释放毒素的ADC机制不同的是，ATDC的机制是通过GLP-1R抗体(无激动拮抗活性)识别细胞表面的GLP-1R同时，将偶联在抗体可变区的改造GLP-1多肽片段直接插入GLP-1R促进受体配体结合。

这一机制相比于多肽药物有个优势，即促进亲和力提升药效的同时，提升GLP-1多肽的稳定性与半衰期，降低清除率，达到长效稳定的GLP-1激动效果。

不过再生元的偶联路线目前还仅仅停留在专利层面，付诸实践可能还需要很久。

结语

在GLP-1这条赛道上，虽然礼来和诺和诺德这两个头号玩家目前已占据近90%的市场份额，但依然无法阻挡追随者的热情。想要挑战现有秩序，靠着严重同质化的相同靶点拼疗效已然不具备竞争力，还需要探索更多潜力靶点以及开发更多药物设计路线，才能打造属于自身的差异化优势。

参考资料：

1.各大公司官网、公告、年报等

2.《降糖减重效果优于司美格鲁肽？又一项AAV基因疗法公布最新数据》，行业资讯，2023-10-07

3.《基因疗法加入GLP-1市场混战，礼来、诺和诺德等加速跨界》，医药经济报，2023-10-17

4.《2024年破发第一股：减肥药大时代的“风口”与“疯口”》，钛媒体APP，2024-02-04

5.《诺和诺德公布研发管线最新进展，减肥药打开万亿市场空间》，东方财富网，2024-3-8

6.《万物皆可偶联：再生元的减肥药GLP-1ADC》，梦想家聊生活，2023-11-17

责任编辑：豌豆射手

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