ASCO2024：癌症治疗亮点汇总（一）
今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于芝加哥举行，和AACR更倾向于以研究为导向的报告不同，ASCO更注重临床研究，重点关注临床益处、毒性、存活率和其他可测量的临床参数。每年，ASCO年会都会发布最新的肿瘤研究成果，展示最前沿的肿瘤治疗技术，探讨最热门的肿瘤话题，为全球肿瘤防治提供最有价值的指导和建议。
2024年的ASCO年会有哪些值得关注的亮点呢？本文将介绍其中三个精选报告，后续系列文章将继续探讨更多突破性成果。
CROWN研究：ALK+晚期NSCLC最长PFS
辉瑞公司以口头报告的形式公布了针对非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期CROWN研究的长期随访结果，摘要编号LBA8503。在这项历时五年的Ⅲ期临床试验中，洛拉替尼（lorlatinib，第三代ALK抑制剂）展现了非凡的无进展生存期（PFS）优势，成为ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗新选择。
试验结果显示，洛拉替尼组的中位PFS尚未达到，而使用克唑替尼（xalkori）的患者中位PFS仅为9.1个月，五年PFS率洛拉替尼组为60%，而克唑替尼组仅8%。
专家们对这一结果表示震惊，称其为“ALK阳性肺癌中最显著的无进展生存期提升”。CROWN试验进一步揭示，洛拉替尼在有无脑转移的患者中均表现出卓越的PFS优势，且脑部进展时间显著延长，只有少数患者在治疗前16个月内出现脑部进展。
总之，洛拉替尼展示了卓越的疗效，预计将成为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗标准。
图1洛拉替尼（Lorbrena，PF-06463922）结构，即8k化合物，属于使用基于结构药物设计改造的成功案例。
图片来源：参考资料3
ASC4FIRST研究：Scemblix有望成为CML一线治疗的新标准
诺华公司发布了关于慢性粒细胞白血病的最新研究进展，摘要编号LBA6500。诺华凭借新的白血病数据，希望asciminib（商品名Scemblix）能完全取代第一代TKI格列卫。
在Ⅲ期ASC4FIRST研究中，研究人员评估了asciminib联合现有酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼和博舒替尼）和单独使用伊马替尼治疗新诊断费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期（Ph+CML-CP）的效果。
这项在29个国家进行的大型研究显示，asciminib显著提高了患者的无进展生存期（PFS）和主要分子反应率（MMR）。
MMR可以反映治疗是否有望消除白血病。这个指标测量血液中BCR-ABL1水平，比典型的肿瘤反应率终点所检测的骨髓或影像学反应更精确。三年前，Scemblix通过MRR数据获得了第三线CML治疗的有条件批准。总生存率和无进展生存被广泛认为是肿瘤治疗的金标准，但对于像CML这样的慢性疾病，深度分子反应和耐受性可能同样重要。
ASC4FIRST研究发现，接受asciminib治疗的患者在48周的MMR率为68%，而其他药物组为49%。此外，asciminib组的深分子反应（MR4）率为39%，高于其他药物组的21%。
图2 Asciminib的成功是基于FBDD从片段筛选开始一步步优化到临床候选药物：通过核磁得到结合到口袋的片段化合物6，优化到先导化合物7，以及最终的临床候选药物asciminib。
图片来源：参考资料5
随机GHSGHD21研究：ADC药物Adcetris有望成为淋巴瘤治疗新选择
德国霍奇金研究组(GHSG)的PeterBorchmann博士公布了一项关于晚期霍奇金淋巴瘤患者的大型国际随机试验结果，评估BrECADD与BEACOPP两种方案治疗晚期经典型霍奇金淋巴瘤的耐受性和疗效，摘要编号LBA7000。
由于霍奇金淋巴瘤主要影响20多岁和30多岁的年轻人，近年来的临床试验重点在于实现高疾病控制率的同时，减少传统化疗和放疗方案带来的短期和长期毒性，特别是降低长期幸存者中继发性恶性肿瘤和生殖功能受损的风险。
基于先前的研究，研究人员对升级版BEACOPP方案（eBEACOPP，即增加剂量的博来霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴嗪、泼尼松）进行了修改，联合ADC药物Adcetris(brentuximabvedotin)，以减少总体治疗时间和毒性。这种新方案称为BrECADD，并在随机试验HD21中与升级版BEACOPP进行了比较。
图3 Adcetris是武田公司开发的一种ADC药物物，由特异性识别人类CD30的抗体cAC10、高效抗微管剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）和一个将MMAE共价连接到cAC10上的蛋白酶可裂解连接子组成。
图片来源：参考资料7
根据中期PET扫描评估的前两个周期的疾病反应，患者接受4或6个周期的治疗。1482名患者被随机分配，740人接受升级版BEACOPP，742人接受BrECADD，中位随访时间为48个月。4年无进展生存率BrECADD组为94.3%，升级版BEACOPP组为90.9%，风险比为0.66。BrECADD组中64%的患者在2个周期治疗后PET扫描为阴性，因此仅接受了4个周期的治疗，显著降低了毒性风险。
值得注意的是，BrECADD组的治疗相关毒性较低，特别是在血液学毒性和外周感觉神经病变方面。女性生殖毒性在BrECADD组较低，超过95%的女性在治疗1年后FSH水平正常，而升级版BEACOPP组为73%。Borchmann博士还指出，男性生殖功能在BrECADD组中恢复较好，尽管未提供详细数据。虽然总体生存率没有差异，但这并不意外，因为复发患者有有效的挽救治疗。
作者总结，这些结果对于霍奇金淋巴瘤一线治疗是前所未有的，BrECADD方案应被视为新的标准治疗选择。尽管这些结果可能会改变欧洲等部分地区的临床实践，但在美国的影响尚不明确，因为ABVD方案的修改，包括增加brentuximabvedotin和最近的nivolumab，已成为近期随机试验的主题。
这些数据增加了更多的证据，表明大多数晚期霍奇金淋巴瘤患者是可以治愈的，并且针对这一年轻患者群体的短期和长期毒性问题正在通过多种策略得到解决。
图4自然杂志子刊制作了一个关于肿瘤biomarker的海报，迎接ASCO2024。
图片来源：自然杂志子刊
结语
2024ASCO年会展示了肿瘤领域的最新成果和水准，后续文章我们还将分享：二甲双胍对主动监测的前列腺癌患者的作用；AI在缩小癌症治疗差异方面的可能效果；晚期卵巢癌的手术方法：创新的手术技术和方案；以及伴有肝转移的晚期结直肠癌研究，欢迎继续关注ASCO2024临床进展亮点。
参考资料：
CROWN试验5年随访数据发布，获得ALK+晚期NSCLC最长PFS相关报道www.ioncol.com/article/NewsInfo.aspx?id=9728
ASCO 会议摘要 LBA8503 网址 https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/232406
ALK激酶抑制剂Lorlatinib药物化学论文(J. Med. Chem. 2014, 57, 4720−4744） doi: 10.1021/jm500261q
ASCO 会议摘要 LBA6500 网址 https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/231667
BCR-ABL1 酪氨酸激酶活性的变构抑制剂 Asciminib (ABL001)的开发过程(J. Med. Chem. 2018 , 61 , 18 , 8120-8135) doi:10.1021/acs.jmedchem.8b01040
ASCO 会议摘要编号11005 网址 https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/231637
ADC综述网站 https://www.adcreview.com/brentuximab-vedotin-sgn35/
ASCO-2024年美国临床肿瘤学会年会官网 https://meetings.asco.org/meetings/2024-asco-annual-meeting/316/program-guide/scheduled-sessions/calendar.
声明：本文观点仅代表作者本人，不代表深圳市医药行业协会立场，欢迎在留言区交流补充；如需转载，请务必注明文章作者和来源。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间处理。
